Vier jaar na de gebeurtenissen in No Way Home is Peter nu een volwassene die helemaal alleen leeft, nadat hij zichzelf vrijwillig uit het leven en de herinneringen van zijn dierbaren heeft gewist. Hij bestrijdt misdaad in een New York dat zijn naam niet meer kent en wijdt zich volledig aan het beschermen van zijn stad als fulltime Spider-Man. Naarmate er steeds meer van hem gevraagd wordt, leidt de druk tot een verrassende fysieke verandering die zijn bestaan bedreigt. Tegelijkertijd zorgt een mysterieus nieuw misdaadpatroon voor de opkomst van één van de krachtigste bedreigingen waarmee hij ooit is geconfronteerd.
