Wanneer premiejager King Schultz in 1858 de slaaf Django bevrijdt om hem te helpen enkele gezochte criminelen op te sporen, ontstaat er een onverwacht partnerschap. Nadat hun missie slaagt, wil Django maar één ding: zijn vrouw Broomhilda terugvinden, van wie hij brutaal werd gescheiden. Wanneer ze ontdekken dat zij op een plantage in Mississippi wordt vastgehouden, bedenken ze een sluw plan om binnen te raken en haar te redden.