Na het oplossen van de grootste zaak in de geschiedenis van Zootropolis lijken kersverse agenten Judy Hopps en Nick Wilde een sterk team. Maar wanneer chef Bogo hen opdraagt deel te nemen aan het Partners in Crisis-beleidingsprogramma, komen Judy en Nick erachter dat hun partnerschap niet zo stabiel is als ze dachten. Al snel wordt hun teamwork op de proef wordt gesteld wanneer ze terechtkomen in een ingewikkeld mysterie dat verband houdt met de komst van een giftige slang in de dierenmetropool.
